ałożenie Ośna Lubuskiego jest związane z ufundowaniem w 1125 roku przez Bolesława Krzywoustego biskupstwa w Lubuszu. Brak jest wiarygodnych informacji z tego okresu, ale jest bardzo prawdopodobne, że słabo zaopatrzone finansowo biskupstwo, w celu podratowania finansów, założyło osadę targową na wyspie pośród mokradeł, w miejscu dogodnej przeprawy. Osada targowa powstała na skrzyżowaniu tras handlowych z Frankfurtu do Poznania i ze Śląska do Szczecina. Ważniejsze dla rozwoju osady w pierwszym okresie były szlak śląski i związki ze Śląskiem. Szczególnie dla Ziemi Lubuskiej w początkowym okresie zasłużył się książę śląski Henryk Brodaty, budując w Lubuszu murowany zamek i reformując tutejsze ośrodki miejskie, w tym Ośno.

W innych hipotezach zakłada się, że dużo wcześniej stał gród obronny na podwyższeniu terenu w rejonie obecnego kościoła św. Jakuba. Podczas prac archeologicznych znaleziono tam ślady zabudowań prawdopodobnie z X wieku. Nie przeprowadzono poważniejszych prac archeologicznych na tym obszarze, a ślady odnaleziono przy okazji robót ziemnych.

Pierwsza wzmianka o Ośnie pochodzi z 1252 r., w której Ośno Lubuskie określane jest jako civitas forensi (miasto handlowe) Osna.
W 1249 roku książę śląski Bolesław Rogatka sprzedał Ziemię Lubuską arcybiskupowi magdeburskiemu w zamian za pomoc w walkach wewnętrznych z braćmi. Od tej pory historia Ośna aż do roku 1945 jest związana z Branderburgią, a później z Prusami. W latach 1308, 1399 i 1434 miasto należało do związku miast nowomarchijskich.
Pełne prawa miejskie Ośno otrzymało przed 1347 rokiem. W 1369 roku otrzymało prawo bicia własnej monety. W okresie średniowiecznym miasto stało się głównym ośrodkiem ziemi torzymskiej, jak zwano prawobrzeżną część dawnej ziemi lubuskiej, a od 1447 r., kiedy ustanowiono tu starostwo krajowe, stolicą ziemi torzymskiej. W 1810 r. urząd starosty powiatowego przeniesiono do Sulęcina, w 1852 z powrotem do Ośna. W 1873 r. dokonano podziału powiatu i odtąd miasto było stolicą powiatu zachodnio-torzymskiego. Ośno Lubuskie było również miastem dekanalnym w diecezji lubuskiej. Słowiańska nazwa sedes Osna wskazuje, że dekanat zorganizowano przed 1249 r. Obejmował on 42 kościoły, na północy opierał się o Wartę, na zachodzie o Postomię, na południu graniczył z dekanatem Sulęcin i Rzepin, był on największy z całej diecezji.
W 1626 r. objęte było działaniami wojny trzydziestoletniej. W 1625 r. zajęte zostało przez konfederatów wielkopolskich. W latach 1774-75 kwaterowały tu wojska rosyjskie, a w 1806 r. Ośno zajęte zostało przez Francuzów. W latach 1806-07 Ośno było miejscem przemarszów legionów.
Do pierwszych zajęć mieszkańców należało rzemiosło, ogrodnictwo i rolnictwo. W 1253 r. Frankfurt otrzymał prawa miejskie i prawa składu. W skutek tego zmniejszyło się znaczenie handlowe Ośna dla szlaku handlowego łączącego Śląsk ze Szczecinem. Zmusiło to mieszkańców do utrzymywania się z rolnictwa i rzemiosła. Miasto słynęło z sukiennictwa, piwowarstwa oraz ogrodnictwa. w 1565 roku było w mieście 857 warzelni piwa. Istniało też wówczas 57 gorzelni. W XIX wieku wydobywano tu torf i węgiel brunatny, przerabiany na miejscu na brykiety. Ośno słynęło z hodowli kwiatów wiosennych, konwalii, jak również szparagów i porzeczek. Stąd też przyjęło się nazywać Ośno "miastem konwalii".
W roku 1945 prawobrzeżna część historycznej Ziemi Lubuskiej znalazła się ponownie granicach Polski. Do roku 1949 przynależała administracyjnie do województwa poznańskiego, w latach 1950-75 do województwa zielonogórskiego, od 1975 do 1998 do województwa gorzowskiego. Obecnie Ośno wchodzi w skład województwa lubuskiego.